脑肿瘤治疗新进展丨靶向治疗免疫治疗前先

近年来，靶向治疗和免疫治疗在癌症治疗中的地位日益凸显，但在脑肿瘤治疗方面，却一直表现欠佳。

近日，由哈佛大学医院（MGH）的研究人员领导的一项新研究发现：低剂量放射治疗可能会增加胶质母细胞瘤对治疗性纳米颗粒的吸收，从而增加脑瘤对EGFR（表皮生长因子）靶向治疗和免疫治疗的敏感性。

研究人员通过低剂量放疗增加了小分子干扰RNA（siRNA）的传输，成功在胶质母细胞瘤动物模型中显著提高了实验小鼠的成活率。

“我们发现，放疗能使脑肿瘤增强对纳米颗粒的吸收。据此，我们开发出一种靶向纳米颗粒，利用纳米粒子传输特定的siRNA，增加免疫检查点和靶向治疗在脑肿瘤中的效果。”医院神经肿瘤科BakhosTannous博士说，“短暂的辐射能使纳米颗粒的摄取量提高5倍，从而激活免疫反应，促进靶向治疗，延长存活时间。”

尽管EGFR在胶质母细胞瘤中的表达高达60%，但EGFR靶向疗法在治疗脑肿瘤方面却几乎毫无作用。同样，免疫检查点（如CTLA-4和PD-L1）抑制剂对许多癌症已发挥出很好的疗效，但对胶质母细胞瘤却没有效果。一些研究表明，EGFR受体激活和PD-L1表达增加之间存在关联，因此，同时针对这两者的疗法具有增加抗肿瘤效果的可能性。

为了将靶向EGFR和PD-L1的siRNA分子传递到脑肿瘤，研究人员开发了一种由肿瘤靶向肽iRGD引导的固体脂质纳米粒子。该肽能结合肿瘤血管中的一个分子，使其能够穿透血脑和血肿瘤屏障。

这项研究的第一作者、医院神经肿瘤学博士GulsahErel-Akba解释道，体积微小和带正电等特点，使得这些纳米颗粒具有穿透血脑屏障的能力。这些纳米粒子的低成本、高稳定、可生物降解和易制造的优势，使其成为脑瘤治疗领域一种具有吸引力的新选择。

为了检验低剂量放射治疗是否能提高纳米颗粒的治疗效果，研究人员比较了四种治疗方法。

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单独放疗预处理或使用含有siRNA分子的纳米颗粒（不具靶向性）。结果对小鼠的肿瘤生长或存活均无影响。

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不进行放疗预处理，使用含有siRNA分子的纳米颗粒（由iRGD引导、靶向EGFR/PD-L1）。结果对肿瘤生长有中度影响，存活时间从21天增加到24天。

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放疗预处理加使用含有siRNA分子的纳米颗粒（不具靶向性）。结果是对肿瘤生长和生存也有中度影响。

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放疗预处理加使用含有siRNA分子的纳米颗粒（由iRGD引导、靶向EGFR/PD-L1）。结果是将存活时间延长到38天。

检查肿瘤部位组织发现，联合治疗使PD-L1的表达降低，CD8T细胞数量增加，表明抗肿瘤免疫反应增强。

哈佛医学院神经学副教授Tannous解释道，辐射可通过多种方式改变免疫抑制性胶质母细胞瘤的微环境，因此，联合治疗具有增加纳米颗粒释放和增强免疫反应的双重作用。他指出，尽管放疗预处理的最佳剂量和时间等因素尚未确定，但可以确定的是，同样的方法也可用于治疗其他具有侵袭性的肿瘤。

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