胃癌和食管癌是造成全球癌症死亡因素最主要的癌种之一，分别为第3位及第5位，导致每年万人的死亡。在中国，预计年胃癌新发病例数及死亡病例数分别为20.1万和47.8万，大多数胃癌均发现与幽门螺旋杆菌以及EB病毒（Epstein-Barrvirus）感染相关。食管癌的发病率略低于胃癌，预计年新发病例数为15.7万，其中食管鳞癌（ESCC）占食管癌的90%，胃癌及食管癌的发生与环境、饮食习惯等多种因素密切相关。
全世界每年新诊断胃癌和食管癌约万例，因早期症状表现不明显，常常一经诊断即为晚期。因此，只有三分之一的胃或食管癌能够根治性治疗，患者5年生存率仅有15%。在食管癌及胃癌中，除曲妥珠单抗及雷莫芦单抗外，其他靶向药物的临床试验结果均表现不佳。尽管篮子实验可能会对一部分有靶点突变的患者有益，但大多数胃食管患者仍然无法从新的治疗方式中获益。
免疫抑制剂药物已在多个癌种中取得了很好的疗效，在胃/食管癌中，初期临床试验结果显示PD-1/PD-L1抑制剂单药用于治疗PD-L1+转移性胃/食管癌的ORR为20-30%，对于未经分层选择的患者，ORR只有10-17%。经O药或K药治疗，均能取得较长的持续缓解时间，中位缓解持续时间为6-7个月。目前多个PD-1/PD-L1抑制剂用于胃/食管癌治疗的临床试验在进行中。尽管PD-1/PD-L1抑制剂在胃/食管癌中取得一定的临床获益，但ORR仍然只有~20%，因此，急需更好的标志物去筛选对免疫药物响应的人群或联合其他治疗方式改善整体应答率。本文主要阐述胃/食管癌中潜在生物标靶：PD-L1的表达、MSI微卫星不稳定性以及肿瘤突变负荷（TMB）。
胃/食管癌中PD-L1表达
在胃/食管癌患者中，近40%的患者的PD-L1表达上调，与其它实体瘤不同的是，PD-L1表达较少表达于肿瘤细胞而是主要表达于浸润髓系细胞。研究表明37.8%胃癌患者的肿瘤细胞及74.9%的肿瘤浸润免疫细胞的PD-L1高表达。胃癌患者的肿瘤细胞或免疫细胞的PD-L1高表达与较好的生存获益相关。在胃癌患者中，如EB感染患者或MSI不稳定性患者的PD-L1表达均不一样。EB感染患者的肿瘤细胞及免疫细胞的PD-L1+分别为50%和94%，MSI不稳定性组肿瘤细胞及免疫细胞的PD-L1+分别为33%和45%，这两种亚型均证明PD-L1+可发生在浸润型免疫细胞中而不是通常所见的在浸润边缘的肿瘤免疫细胞。PD-L2表达被发现存在于52%的食管腺癌中，但与免疫检查点抑制剂疗效的关系目前仍知之甚少。
KEYNOTE-作为首个评估PD-1/PD-L1抑制剂用于治疗胃癌及胃食管连接部癌患者有效性的临床试验，在此试验中，共计例至少接受过一次系统治疗的复发或转移胃癌/胃食管连接部癌患者，其中65人PD-L1表达阳性，最终39人组临床试验接受Pembrolizumab治疗，ORR为22%，6个月的无进展生存率为24%，6个月的总生存率为69%，这与雷莫芦单抗在二线胃癌治疗中的ORR（ORR4%）及相比已经显示优势性。Nivolumab也已证明单药用于治疗胃/食管癌的有效性。在CheckMate-，对于未经分层选择的59位胃癌或胃食管连接部癌患者，ORR只有12%（1例完全缓解，6例部分缓解）。
考虑到PD-1抑制剂在治疗胃癌/食管癌的客观缓解率的差异变化，后续研究应该进一步无烦恼祛除白癜风北京权威看白癜风医院
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