一文读懂狼疮肾炎的初始治疗

接上期《狼疮肾炎，怎么诊断才对？》狼疮肾炎(lupusnephritis,LN)治疗的目标是保住肾脏功能且尽可能减少治疗的副反应。那是什么决定狼疮肾炎预后呢？目前认为主要因素有：（1）族裔及个体遗传背景；（2）肾脏病理类型；（3）治疗起始时的肾功能、尿蛋白量、血压、贫血情况等；（4）治疗的时机、治疗后的反应。族裔及个体遗传背景、肾脏病理类型很大程度上决定了预后、治疗反应。因此，医生应根据它们来选择合理的治疗策略。但是，很多医生忽视了系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus,SLE)患者的基础治疗。比如，羟氯喹控制狼疮病情、限制钠盐摄入、控制血压、纠正贫血等。在今天，羟氯喹被视作SLE的背景治疗药物。即如没有明显副反应，羟氯喹是必须的选择。我们只考虑为什么不用羟氯喹，而不考虑为什么用羟氯喹。跟其他有蛋白尿的慢性肾病一样，LN病人也应积极采用阻断肾素-血管紧张素系统(如，ACEI或ARB)来降低尿蛋白量、保护肾脏。这是很多非肾脏科医生容易忽视的基础性治疗。限制钠盐、控制血压、纠正贫血等也大大影响LN病人的预后。笔者强烈建议LN病人使用盐勺来控制每日钠盐摄入量……从点滴细节做起，从而改善长期结局。（少盐、控制血压、羟氯喹等是狼疮肾炎的基础治疗）考虑到单纯膜性LN（puremembranousLN）的特殊性，今天主要讨论非单纯膜性LN的治疗。单纯膜性LN的治疗应参考《单纯膜性狼疮肾炎的合理化治疗》。在习惯上，我们会把LN治疗分为两个阶段。第一个阶段实现LN病情的显著缓解；第二阶段即维持治疗，避免LN病情反弹加重。今天主要讨论「初始的诱导缓解」治疗。

治疗的目标

对于非膜性LN病人来说，尿蛋白量、血肌酐可以很好的反馈治疗反应。多数的临床研究发现，初始治疗时，LN病人在6个月内实现如下目标则可以获得较理想的远期结局：（1）血肌酐正常；（2）尿蛋白量下降≥50%；或者低于1g/天；（3）尿沉渣没有没有异形红细胞和红细胞管型；我们知道尿蛋白量很大程度上决定肾脏结局、甚至心血管等长期健康结局。因此，理想上尿蛋白量要尽可能低。但为追求短期内「尽可能低的尿蛋白量」而使用很强的免疫抑制治疗是值得的吗？医生应高度警惕免疫抑制治疗的副反应，避免为追求理想目标而带来严重治疗副反应。为「尽可能低的尿蛋白量」目标，应充分使用羟氯喹、低钠盐、ACEI或ARB等药物。它们没有免疫抑制的副反应，因此可更积极的使用。医院的IgA肾病研究显示，羟氯喹甚至可以降低IgA肾病患者的尿蛋白量。在LN治疗领域，大量研究证实羟氯喹的降尿蛋白量、保护肾脏效果。新近糖尿病肾病的明星药物----钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sodium-glucoseco-transporter2,SGLT2)抑制剂也被引入「非糖尿病肾病」的治疗研究。虽然还没有具体针对LN的研究报告，但笔者看好这类药物的降尿蛋白量、保护肾脏的前景。（降低尿蛋白量是很重要的治疗目标）

LN初始治疗时的免疫抑制选择策略

我们通常根据LN的肾脏病理类型来选择具体的治疗方案。1.轻症的LN治疗：很多肾脏科医生不会对轻微系膜性LN(Ⅰ型)、系膜增生性LN(Ⅱ型)使用强效免疫抑制剂治疗。然而根据笔者的经验，单独依靠「激素+羟氯喹」治疗时，很多LN病人容易反复甚至加重。考虑到激素的副反应，笔者会联合甲氨蝶呤、或者低剂量硫唑嘌呤来减少激素的使用，避免LN病情的反复。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤的免疫抑制力度相对偏弱；合理使用下，其副反应是可以接受的。2.中-重症LN的治疗：要充分认识到激素治疗的收益是有限的！美国国立卫生研究院(NationalInstitutesofHealth，NIH)于年启动了一个跨度超17年的狼疮肾炎治疗研究。针对「尿蛋白定量≥1g/天」的狼疮肾炎病人，选择：（1）单独用激素治疗；（2）激素+硫唑嘌呤治疗；（3）激素+环磷酰胺治疗。最终比较结果是：（1）单独用激素的病人在10年后超50%有尿毒症，而15年后80%是尿毒症。（2）对比的是15年后「激素+硫唑嘌呤」的有40%为尿毒症,（3）而用「激素+环磷酰胺」的仅仅10%为尿毒症。对中-重症狼疮而言，「激素」的治疗价值远不如「免疫抑制剂」。考虑到两者联用带来的副反应，应尽量减少激素使用，而不是相反。我国风湿病学的创始人张乃峥教授在其编写的《临床风湿病学》里曾大声疾呼：对明显脏器损伤如肾、中枢神经受累者应不迟疑地尽早用环磷酰胺……（美国国立卫生研究院）《临床风湿病学》在年出版。此时，吗替麦考酚酯（Mycophenolatemofetil，MMF）才刚刚引入临床。学界对它的认识还不够深刻全面。随着对MMF认识的深化，大量随机对照试验证实了MMF的价值。翻看目前最新的国际性临床指南可知：MMF跟环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）一起成为局灶增生性LN(Ⅲ型)、弥漫增生性LN(Ⅳ型)的一线选择。但是，MMF真的可以媲美CYC吗？针对中国、美籍非洲裔、西班牙裔的很多临床研究发现：MMF似乎比CYC的疗效更好。因此，国际指南上对美籍非洲裔、西班牙裔更偏向MMF。比如，医院在年发表了单中心的MMF与CYC的对比研究报告。其结果是：（1）尿蛋白及尿RBC减少超过基础值的50%者，MMF组分别占69.6%及91.3%；CYC组分别为47.8%和65.2%。（2）尿蛋白转阴和血尿消失率MMF组分别为34.8%、43.5%；CYC组则分别为21.7%和39.1%。（3）肾脏活检对比，MMF也远远优于CYC。然而该研究存在如下问题：（1）追踪随访的时间只有6个月；（2）对比的是：CYC的「一月一次大剂量静脉注射」与口服MMF。CYC有跨度10年以上的长期肾脏保护研究；然而，目前的MMF的研究多数随访时间在1年内；尚没有超10年随访的跟CYC的对照研究。年发表在《新英格兰》的「香港-广州」实验证实：口服CYC的疗效跟口服MMF的疗效是一样的。只是口服CYC的副反应稍多，尤其是卵巢早衰明显增多。该研究的随访时间没有超5年。《临床风湿病学》在讨论到CYC治疗方案时，张乃峥教授的经验：中国人每天口服或者隔天注射CYC比NIH的「一月一次大剂量静脉注射」方案更好，尤其是起效更快。我们知道：抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophilcytoplasmicantibody,ANCA)相关血管炎的治疗共识是「口服CYC」的疗效优于「CYC每个月冲击」。但实际上，如应用间接免疫荧光，近20%的SLE患者中可检测到ANCA阳性！为了临床研究的可比性、伦理要求，临床研究时不会选择很危重症的LN病人。因为这样的病人数量少，且难以严格的遵照「既定的临床试验用药方案」。（开展LN的随机对照试验并不容易）实际上，不论是美国的风湿病医院，对于很危重症的SLE病人仍依赖「高密度给与低剂量CYC」治疗。他们都没有被所谓的「完美的随机对照试验」囊括。因此，国际上仍保留每日口服低剂量CYC治疗LN方案。尽管该方案几乎不被流行的随机对照试验采纳。为什么随机对照试验时不再用每日口服方案呢？这主要是担心CYC带来的卵巢早衰风险。需知很多女性宁可冒着尿毒症风险也要保留卵巢功能。

总结与展望

基于上述理据，结合笔者个人的经验推荐：（1）对于使用CYC的成年女性，可予以抑制卵巢的促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)激动剂来保存成年女性生育力。没来月经的幼年女性无需过分担心CYC的卵巢毒性。（2）对于危重症的LN，每日低剂量CYC治疗仍是重要治疗手段。（3）中-重症的LN病人，CYC和MMF都是一线方案。如常规治疗反应不佳，可考虑每日低剂量CYC治疗。实际上，目前越来越多的研究支持利妥昔单抗治疗LN。在《单纯膜性狼疮肾炎的合理化治疗》里就提到「膜性LN的高危组」应优先考虑利妥昔单抗治疗。考虑到利妥昔单抗缺乏长期疗效的证据，目前仍不把利妥昔单抗作为LN的一线治疗方案。但对于治疗反应不佳的病人，利妥昔单抗是值得考虑的选择。作者

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站酷海洛参考资料：1.Liu,Li-Jun，Yang,Ya-zi，《EffectsofHydroxychloroquineonProteinuriainIgANephropathy:ARandomizedControlledTrial》，AmJKidneyDis.Jul;74(1):15-22.doi:10./j.ajkd..01..EpubMar25.2.Uptodate临床顾问3.《ComprehensiveClinicalNephrology》（第6版）4.《OxfordTextbookofClinicalNephrology》（第4版）预览时标签不可点

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