药物再利用在儿童脑肿瘤中的研究进展

30年来，儿童肿瘤的5年生存率明显提高，从61.7％上升到81.4％，但神经胶质瘤除外。患有转移性疾病和脑瘤的儿童在过去的30年中并未表现出明显的生存改善。肿瘤干细胞的不完全根除，被认为是肿瘤再生和自我更新的原因，导致肿瘤进展和恶性复发。需要寻找靶向干细胞的信号传导途径的药物，从而阻断肿瘤的生长和转移。药物再利用是指将既往获批的药物用于传统适应症以外的其他疾病，尤其是肿瘤的策略。该策略有望为治疗儿童脑肿瘤，特别是清除肿瘤干细胞提供新的思路。

图1-靶向儿童脑肿瘤干细胞的药物再利用流程

降糖药

二甲双胍和苯乙双胍用于治疗2型糖尿病，已发现它们可通过产生活性氧（ROS）减少胶质瘤细胞系的迁移和诱导细胞死亡。与二甲双胍相比，苯乙双胍能够在体外显著降低胶质母细胞瘤干细胞的增殖，并减少干细胞标志物（如SOX2，OCT4和CD44）的表达。苯乙双胍还可以通过抑制肿瘤内的血管生成，诱导体内肿瘤细胞的凋亡，延长异种移植小鼠模型的存活时间，尤其是与TMZ联合使用时。

降脂药

他汀类降脂药物传统上用于改善心血管疾病预后，降低心血管疾病死亡率。TGF-β活性是神经胶质瘤和心血管疾病中他汀类药物的常见靶标，使他汀类药物可通过抑制TGF-β活性来减少胶质母细胞瘤细胞系的迁移和侵袭并引起凋亡。另外辛伐他汀也被证明可通过激活JNK途径，通过增加c-jun的磷酸化来减少胶质瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。当他汀类药物与TMZ联合使用时，可增加胶质母细胞瘤细胞系对治疗的敏感性。

降压药

血管紧张素I转换酶抑制剂（ACEIs）和血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）是有效的降压药。在胶质母细胞瘤中，ACEI和ARB可以通过多种途径降低致瘤特性。事实证明，血管紧张素和血管紧张素原受体I和II的信号传导促进了一些细胞因子和促炎因子的释放。而这些细胞因子和促炎因子有利于肿瘤的发展和侵袭性。ACEI和ARB通过减少缺氧，增强T细胞浸润和改善抗肿瘤免疫性，在改变肿瘤微环境中也起关键作用。

此外，这些药物能够通过增加血脑屏障的渗透性来增强常规疗法向指定部位的递送，从而延长了胶质母细胞瘤患者的生存期。

ACEI和ARB靶向肾素-血管紧张素系统，通过激活免疫刺激途径来增强肿瘤免疫治疗，从而改善癌症治疗。

非甾体抗炎药

非甾体抗炎药用于解热、抗炎和镇痛。它们是花生四烯酸途径抑制剂，主要针对环氧化酶-2（Cox-2）酶，因此减少了与癌症、炎症、心血管疾病和高血压等多种疾病相关的各种前列腺素的合成。前列腺素E2（PGE2）通过EP受体信号，促进肿瘤细胞增殖和血管生成，抑制细胞凋亡和免疫应答。布洛芬和双氯芬酸，通常用作镇痛剂，已经被证明可以减少胶质母细胞瘤细胞系的增殖和迁移。双氯芬酸降低信号转导和转录激活因子3（STAT3）磷酸化，进一步降低细胞外乳酸、c-myc表达和乳酸脱氢酶（LDH）活性，可能导致胶质瘤中乳酸介导的免疫抑制降低。塞来昔布可减轻肿瘤水肿，对胶质母细胞瘤具有抗血管生成作用。

精神类药物

硫达达嗪可防止与TMZ耐药相关的改变的发生，并能通过抑制溶酶体和自噬体之间的融合来损害自噬，从而增加胶质母细胞瘤对TMZ的敏感性。

氟伏沙明能够破坏肌动蛋白的聚合反应，抑制FAK和AKT/mTOR信号传导，抑制胶质母细胞瘤在体外的迁移和侵袭。同样，体内模型也证明了氟伏沙明的抗侵袭作用，与未治疗的小鼠组相比，氟伏沙明将肿瘤干细胞的扩散限制在了肿瘤所在的区域。

GSK3-β抑制剂

GSK3-β（一种丝氨酸-苏氨酸激酶）在胶质母细胞瘤中过度表达，抑制GSK3-β可以促进胶质母细胞瘤细胞凋亡。氯化锂是治疗双相情感障碍的药物，也是GSK3-β抑制剂，已显示出在体外抑制胶质母细胞瘤球的细胞增殖和侵袭。

图片来源：摄图网

参考文献：BahmadHF,ElajamiMK,ElZarifT,Bou-GhariosJ,Abou-AntounT,Abou-KheirW.Drugrepurposingtowardstargetingcancerstemcellsinpediatricbraintumors.CancerMetastasisRev.;39(1):-.doi:10./s---2

编辑：刘亚静

审校：张俊平

团队成员介绍刘亚静本科毕业于兰州大学。首都医科大学硕士在读。

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姓名：张俊平

职称：主任医师、硕士生导师

职务：神经肿瘤化疗中心主任

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