已发现依鲁替尼（Imbruvica）和Venetoclax（Venclexta）的组合可作用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的不同亚群，这些亚群在该疾病的离体模型中具有不同的增殖能力，这表明双重靶向方法具有潜力根据发表在《血液癌症杂志》上的一项研究发现，可以根除CLL患者的残留疾病。
结果表明，CLL细胞的分裂亚群对依鲁替尼有反应，而静止的CLL细胞亚群则对委内瑞拉有优先反应。组合方法有效地引起了两个亚群的反应。了解这些药物靶向的是CLL细胞的独特亚群而不是整个CLL群体，这会说明为什么某些CLL患者患有持续性残留疾病。总体而言，实验室数据表明，依鲁替尼加威奈托克的组合可以为CLL患者提供根治性治疗，这与临床观察结果一致。
“对依鲁替尼的初始反应约为90％。它阻止细胞增殖并将细胞驱动到血液中，在没有辅助淋巴结环境的情况下它们会缓慢死亡。Venetoclax在血液中的作用是有效地主动诱导静止的肿瘤细胞死亡，因为它抑制了这种抗凋亡蛋白BCL-2，“这种药物组合非常有效，可靶向主要解剖部位的疾病-淋巴结，血液和骨髓，因此几乎没有残留疾病。”
作为单一疗法，分子靶向疗法（例如BTK抑制剂和Venetoclax）是CLL患者的基石疗法。尽管正在进行依鲁替尼和venetoclax组合的临床试验，但观察到解剖部位决定了肿瘤细胞的敏感性。此外，接受依鲁替尼治疗的患者倾向于快速减少淋巴结病，而接受委内瑞拉治疗的患者则经常发生肿瘤溶解。组合使用时，依鲁替尼和Venetoclax与单独使用任何一种药物相比，具有更高的反应率，并且具有较高的无法检测到的最小残留疾病发生率。
这些观察到的不同的区室反应背后的原因及其与肿瘤细胞行为的关系在很大程度上尚不清楚。更好地了解这两种药物如何协同作用最终将有助于开发其他合理的联合策略，以消除所有解剖部位的CLL细胞。该研究利用了能够促进CLL强劲增殖的离体模型，以评估肿瘤细胞作为单一药物对依鲁替尼和威奈托克的反应方式的差异，以及两种药物的组合。
通过这种方式，肿瘤细胞的行为更像它们通常的行为。因此，这种模型更接近于人体中正在发生的事情。总共评估了31个样品。患者年龄从36岁到88岁不等，大多数患者是男性。大多数患者以前接受过治疗（n=19），对依鲁替尼不耐药（n=23），并且没有BTK突变（n=25）。进一步的结果表明，在该研究中使用的独特模型中，细胞分裂在第3天开始，并持续增殖直至第28天。在某些情况下，培养物存活下来并在细胞死亡之前增殖了10周。
总体而言，这些数据表明，对依鲁替尼的细胞分裂反应与患者对依鲁替尼的实际临床反应高度相关，而传统的细胞生存力反应则不相关。因此，CLL增殖模型对依鲁替尼应答读数的有效性得到患者临床应答数据的有力支持。尽管依鲁替尼治疗对活细胞数显示出高度可变的影响，但无论是否依鲁替尼敏感，在所有情况下使用venetoclax治疗均导致活细胞总数减少。此外，正如预期的那样，在大多数情况下，无论依鲁替尼敏感性如何，联合用药方法均显着减少了活细胞的总数。
依鲁替尼治疗未对细胞变异性产生明显影响。然而，在未接受依鲁替尼治疗（P.）和对依鲁替尼耐药的病例（P.01）中，使用venocclax进行治疗显示活细胞数量显着减少。该组合在两个队列中均表现出最明显的细胞杀伤作用（P.）。在依鲁替尼敏感的病例队列中，依鲁替尼显着降低了增殖的CLL细胞的百分比，但对依鲁替尼耐药的队列却没有。相反，venetoclax增加了增殖细胞的比例，从而减少了整个队列中剩余活细胞中静息细胞的比例（未接受依鲁替尼的患者，P=.；对依鲁替尼具有抗药性，P.05）。Ki-67的表达进一步证实了这些结果，表明Ki-67阳性细胞的百分比通过CpG/IL-15刺激而增加，而通过依鲁替尼治疗而降低。静脉曲张治疗未引起Ki-67阳性细胞减少。
目前，这种组合尚未被批准用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)，希望食品和药物管理局会尽快批准它用于这种疾病。
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